Descubrimiento de medicamentos antivirales SARS-CoV-2 a través de la reutilización de compuestos a gran escala.

La aparición del nuevo coronavirus SARS 2 (SARS-CoV-2) en 2019 ha desencadenado una pandemia mundial continua de enfermedad grave similar a la neumonía designada como enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) 1. Es probable que el desarrollo de una vacuna requiera al menos 12-18 meses, y el plazo típico para la aprobación de un nuevo tratamiento antiviral puede exceder los 10 años. Por lo tanto, la reutilización de medicamentos conocidos podría acelerar significativamente el despliegue de nuevas terapias para COVID-19. Con este fin, perfilamos una biblioteca de medicamentos conocidos que abarca aproximadamente 12,000 moléculas pequeñas en etapa clínica o aprobadas por la FDA. Reportamos la identificación de 100 moléculas que inhiben la replicación viral, incluidos 21 fármacos conocidos que exhiben relaciones de respuesta a la dosis. De estos, se encontró que trece albergan concentraciones efectivas probablemente proporcionales a las dosis terapéuticas alcanzables en los pacientes, incluido el inhibidor de la PIKfyve quinasa apilimod 2-4y los inhibidores de la cisteína proteasa MDL-28170, Z LVG CHN2, VBY-825 y ONO 5334. En particular, se encontró que MDL-28170, ONO 5334 y apilimod antagonizan la replicación viral en células similares a los neumocitos derivados de iPSC humano, y el inhibidor de PIKfyve también demostró eficacia antiviral en un modelo primario de explante de pulmón humano. Dado que la mayoría de las moléculas identificadas en este estudio ya han avanzado en la clínica, los conocidos perfiles de seguridad farmacológica y humana de estos compuestos permitirán una evaluación clínica y preclínica acelerada de estos medicamentos para el tratamiento de COVID-19.

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